V roce 1937/38 byly zahájeny přípravné práce na výstavbu nemocnice s 1300 lůžky podle plánu mladých (34 let) architektů F. Čermáka a G. Paula. Plány byly koncipovány pro obě možnosti – okrskové či fakultní nemocnice. Ztrátou naší samostatnosti v r. 1939 se opět přípravy na výstavbu fakultních klinik v Motole pozastavily. Naléhavá potřeba zvýšení počtu nemocničních lůžek v Praze však vzrostla násilným zabráním českých klinik německými okupanty. Původní stavební program byl proto zjednodušen a zmenšen, byly zastaveny výkopové práce pro stavbu nové nemocnice, které začaly v roce 1940. Zásahem tehdejšího ministerstva sociální a zdravotní správy v Praze bylo v květnu 1941 rozhodnuto o stavbě provizorní barákové nemocnice, která měla být filiálkou pražské všeobecné vinohradské nemocnice. Tímto krokem se měla vyřešit zvýšená potřeba nemocničních lůžek v Praze.
Nový projekt barákové nemocnice zpracovali též architekti Čermák a Paul. Protože věřili, že stavba je pouze odložena, umístili stavbu 25 pavilonů tak, aby nebránily jejímu pokračování. Projekční práce byly zahájeny v květnu 1941 a již v srpnu byla stavba zahájena. Stavbu prováděla firma Ing. Jana Matouška, stavební náklady byly 30 milionů protektorátních korun, vnitřní zařízení stálo 6 milionů. Uhrazeny byly z fondu, který byl před okupací vytvořen na výstavbu nové pražské fakultní nemocnice a který spravoval prof. Arnold Jirásek. Hlavním lékařským poradcem při stavbě byl Dr. Diviš, který prosadil propojení lůžkových pavilonů a příjmu systémem vytápěných chodeb. Hlavní skupinu tvořilo 12 pavilonů, v nichž byl umístěn hlavní příjem nemocných, správa nemocnice, interní oddělení se dvěma pavilony po 60 lůžkách a jedním pavilonem s ambulancemi, stejně členěné chirurgické oddělení, gynekologické oddělení s 56 lůžky a hospodářské objekty dvou kotelen, garáže, hlavní kuchyně, skladu paliva, byty lékařů a laborantů. Druhou skupinu tvořilo odd. tuberkulózy se třemi 60 lůžkovými a jedním 50 lůžkovým pavilonem a dvěma pavilony otevřených leháren. Samostatně stál pavilon prosektury. Ve třetí části byly byty pro pracovníky. Projektanti plánovali dobu životnosti nemocnice na 10 až 15 let, proto prosadili stavbu z kombinovaných materiálů s převahou dřeva. Obávali se totiž, že cihlové patrové domy, které prosazovalo ministerstvo veřejných prací, by nebylo možné považovat za provizorní a nová nemocnice by již nikdy postavena nebyla. Zlomek těchto provizorních budov (i když se od r. 1997 pro zdravotnický provoz nepoužívají) stojí na svém místě dodnes.
Částečný provoz nemocnice „Zweigstelle Hilfkrankenhaus in Motol“ – pobočky státní všeobecné nemocnice na vinohradech – byl zahájen 4. ledna 1943, v naprosté tichosti, bez jakékoliv zprávy v tisku. Prvním ředitelem a přednostou interního oddělení byl prof. MUDr. Miloš Netoušek. V čele chirurgického odd. stál prof. MUDr. Jiří Diviš, primářem odd. tuberkulózy byl ftizeolog prof. MUDr. Jaroslav Jedlička, radiologické a rentgenologické odd. vedl prof. MUDr. Slavoj Věšín, přednostou gynekologicko porodnického odd. byl MUDr. Václav Šebek (1901 – 1980), na prosekturu byla vedlejším úvazkem přidělena prof. MUDr. Dagmar Benešová. Po odborné stránce to byla nemocnice na velmi vysoké úrovni. Po uzavření vysokých škol zde nalezlo útočiště i mnoho mediků, kteří tak měli možnost se dále vzdělávat a získávat odbornou erudici od svých profesorů.
Začátkem ledna 1944 byla ukončena výstavba léčebných pavilonů a dokončovala se stavba bytových částí, s jejichž dokončením se počítalo do konce září. většina pavilonů byla vybavena vnitřním zařízením. Zbývalo dokončit prádelnu, dezinfekční stanici, sklad hořlavin a sadovou úpravu. V roce 1944 projevili o nemocnici zájem Němci, kteří ji chtěli zabrat pro potřeby německé armády. Když zjistili, z jakého materiálu je nemocnice postavena (jeden důstojník probodl stěnu chodby bodákem), ztratili o nemocnici zájem.
Až do roku 1946 byla motolská nemocnice podřízena Veřejné státní nemocnici na Vinohradech. Výnosem ministerstva zdravotnictví ze dne 30. listopadu 1945 však bylo oznámeno, že nemocnice v Motole je samostatným hospodářským centrem a při nákupech a přidělování potřeb je nutné jednat s nemocnicí přímo. Během roku 1946 se zcela osamostatnila pod názvem Státní všeobecná veřejná nemocnice v Praze Motole. Od poloviny roku 1948, kdy byly nemocnice kategorizovány se nazývala Státní oblastní nemocnice v Motole.
5. srpna 1948 byla k motolské nemocnici připojena budova Ústavu pro léčení lupusu Českého zemského spolku proti TBC, která se nalézala v její bezprostřední blízkosti. Postavena byla podle projektu Rudolfa Kvěcha a otevřena byla v únoru 1937 jako Masarykův ústav k léčení lupusu (prezident Masaryk přispěl na její výstavbu velkorysým darem). Po připojení byla celá budova s kapacitou 100 lůžek určena pro léčení infekčních hepatitid. Zpočátku tvořila součást interního oddělení, jehož lékaři se zde střídali ve službách.
V září 1950 získala nemocnice objekt Okresní národní pojišťovny v ulici na Cihlářce na Smíchově. Tato nemocnice byla postavena jako interní oddělení Okresní nemocenské pojišťovny v roce 1937. Za války byla zabrána Němci a přeměněna na vojenský lazaret. 30. června 1949 zde otevřela Okresní národní pojišťovna interní nemocnici s 62 lůžky organizačně spojenou s bývalým sanatoriem SANOPZ do jednoho celku – Nemocnice doc. MUDr. Miloše Nedvěda. Od 15. září 1950 zde bylo otevřeno nově zřízené infekční oddělení motolské nemocnice s 80 lůžky, určené k léčbě infekční žloutenky. Přednostou byl jmenován MUDr. Otakar Soušek, který od července 1945 pracoval na interním oddělení v Motole. K 15. říjnu 1952 byl objekt na Cihlářce uvolněn a předán Státnímu sanatoriu. Dr. Soušek se 20. 10. t.r. stal přednostou oddělení infekčních hepatitid v bývalé léčebně lupusu v Motole. Od 1. ledna 1953 do 31. prosince 1955 byla motolská nemocnice sloučena s Okresním ústavem národního zdraví (OÚNZ) v Praze 5 (ředitel MUDr. Jan Aul), toto sloučení se však neosvědčilo a proto bylo po třech letech zrušeno.
Od 1. ledna 1956 až do svého sloučení s Dětskou fakultní nemocnicí (1. 1. 1971) nesla název Městská nemocnice v Motole.
V roce 1957 byla v budově infekčních hepatitid vyčleněna část přízemí pro potřeby neurologického oddělení, které bylo založeno 1. dubna 1956 a v jehož čele stál přední neurolog doc. MUDr. Karel Mathon.
V roce 1958 bylo na základě dohody mezi Výzkumným ústavem endokrinologickým, ÚNZ NVP a motolskou nemocnicí ze dne 22. 1. 1957, zřízeno radioizotopové oddělení. Nemocnice dala k dispozici druhý obytný pavilon, zajistila úpravy a vybavení. Přestože se předpokládalo pouze dočasné fungování tohoto oddělení v motolském areálu (mělo být přestěhováno do Krče), postupem času dosahovalo vynikající výsledky, změnilo se na kliniku nukleární medicíny a v nemocnici je dodnes.
V druhé polovině padesátých let vznikla v areálu i tři laboratorní oddělení. 1. září 1959 vzniklo hematologické oddělení pod vedením MUDr. Julie Sieglové, 1. června 1959 ústřední biochemická laboratoř, kterou vedl Ing. Ladislav Žák a 16. března 1960 oddělení mikrobiologie a bakteriologie, kterou vedl MUDr. Jan Lexa.
Rozsáhlou reformu poúnorového správního systému přineslo přijetí nové Ústavy v r. 1960. Republika byla prohlášena za socialistickou. Praha se stala samostatným krajem a její území bylo zvětšeno připojením řady okolních obcí. Zanikl Ústřední národní výbor a podle nového zákona o národních výborech č. 65/1960 Sb. a prováděcího vládního nařízení č. 79/965 Sb. jej nahradil Národní výbor hl.m. Prahy (NVP) se 150 volenými poslanci. Obdobnou strukturu měly i nově vytvořené Obvodní národní výbory (ONV) Praha 1 – 10. K dalšímu rozšíření území Prahy došlo až vládním usnesením k 1. květnu 1968, kdy se Praha rozšířila připojením 21 obcí na rozlohu větší než 290 km2. Politická samostatnost národních výborů byla v době tzv. normalizace po r. 1969 opět oslabena ve prospěch stranických orgánů KSČ.