Ph.D. studenti

Konzultant: MUDr. Zuzana Střížová, Ph.D.

Téma: Včasná predikce a terapie rejekce po transplantaci plic

Anotace: 

Transplantace plic patří k nejnáročnějším orgánovým transplantacím. Navzdory rychlému pokroku imunopatologické mechanismy, které vedou k orgánové rejekci, nejsou zdaleka objasněny. Na komplexních buněčných interakcích vedoucích k odmítnutí transplantovaného orgánu se podílí jak vrozená, tak adaptivní imunitní odpověď. Z tohoto důvodu se využívá specifická imunosupresivní terapie s cílem dosažení imunitní tolerance a dlouhodobého přežití transplantovaného orgánu. Doposud však chybí robustní screeningový algoritmus pro včasnou detekci rejekce u pacientů po transplantaci plic. Takový algoritmus by umožňoval včasnou terapeutickou intervenci s možnými úpravami imunosupresivní terapie.

V našem projektu analyzujeme klinické, patologické a imunologické parametry u pacientů podstupujících transplantaci plic. Část projektu probíhá ve spolupráci s Ústavem patologie
a molekulární medicíny 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a FN Motol. Imunologická data jsou generována ve spolupráci s Ústavem imunologie 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy

a FN Motol. V rámci této spolupráce sbíráme vzorky od pacientů, kteří podstoupili transplantaci plic.
Tyto vzorky jsou následně analyzovány. Pomocí průtokové cytometrie

a Luminexu se zaměřujeme na markery, které by mohly sloužit jako potenciální terapeutické cíle. Luminex umožňuje funkční analýzy buněk za různých podmínek a terapeutických režimů. Všechna data budou vzájemně korelována
a statisticky vyhodnocena. Výsledky poskytnou základ pro pochopení událostí, které předcházejí rejekci štěpu.

MUDr. Andrej Ozaniak, Ph.D.

Školitel: MUDr. Zuzana Střížová, Ph.D.
Konzultant: Prof. MUDr. Robert Lischke, Ph.D.

Téma: Nádorové mikroprostředí sarkomů měkkých tkání a jeho prediktivní význam v moderní onkologické léčbě

Obhajoba disertační práce: 25. 05. 2023

Anotace: 

Sarkomy, nádory mezenchymálního původu jsou heterogenní skupinou onemocnění vyznačujících se ve většině případů chemorezistencí a radiorezistencí. Klíčovým prognostickým faktorem je grading nádoru. Radikální chirurgický zákrok je často jedinou možnou léčebnou modalitou nebo minimálně hraje hlavní roli v terapii.
U generalizovaného onemocnění jsou možnosti léčby značně omezené. Chemosenzitivita STSs je všeobecně velmi nízká, s výjimkou rhabdomyosarkomu a Ewingova sarkomu, a činí jenom 5-10%. Radioterapie je v mnoha případech standardní součástí léčebného protokolu, zejména v adjuvantním podání, ovšem její využití u generalizovaných pacientů je okrajové a nezlepšuje prognózu. Protinádorová imunoterapie je terapeutická modalita, která využívá fyziologických schopností buněk imunitního systému v boji proti rakovině. Není tedy založena na cílené eliminaci rychle proliferujících nádorových buněk, nýbrž na stimulaci imunitních buněk za účelem likvidace nádorových antigenů. V oblasti imunoterapie měkkotkáňových sarkomů bylo testováno nespočet různých strategií, avšak narozdíl od jiných solidních tumorů, jako například maligního melanomu či karcinomu ledviny, nevedly u sarkomů tyto přístupy k signifikantní regresi nádorové hmoty. Jedním z hlavních důvodů je obrovská histologická heterogenita těchto nádorů a různorodá infiltrace sarkomů imunitními buňkami. Tématem navrženého projektu bude detailní analýza imunitních buněk infiltrujících nádorové mikroprostředí sarkomů měkkých tkání. V rámci projektu budeme odebírat nativní tkáně od pacientů, kteří jsou operováni na III.chirurgické klinice pro diagnózu STSs a ve spolupráci s Ústavem imunologie a Ústavem patologie a molekulární medicíny 2.LF UK budeme hodnotit vybrané buněčné populace ve vztahu ke klinickopatologickým datům, jako jsou nádorový grade, stage, doba bez progrese a návrat onemocnění.

MUDr. Jan Pastor

Školitel: Doc. PhDr. Ludmila Hlaváčková, CSc., Ústav dějin lékařství a cizích jazyků 1. LF UK

Téma: Historie Jedličkovy chirurgické školy

Anotace:
Zmapování vývoje pražských chirurgických klinik a škol se zaměřením na osobnost, žáky a pokračovatele prof. Rudolfa Jedličky (osa Jedlička – Diviš – Pafko) jako doplnění již dobře zpracované historie školy Jiráskovy. V první polovině 20. století otázka vztahů české a německé části university. Zaměření zvláště na vývoj hrudní chirurgie v daném období, operační techniky, význam českých škol pro rozvoj světové hrudní chirurgie.

MUDr. Jiří Pozniak

Školitel: Prof. MUDr. Robert Lischke, Ph.D.

Téma: Chirurgický přístup ke sledování lymfatické absorpce léčiv u potkana

Anotace:
Kanylace ductus mesentericus u potkana je zlatým standardem pro stanovení absorbce lipofilních látek do lymfatického systému. Lze užívat model, při kterém je zvíře po celou dobu pokusu udržováno v celkové anestesii. Anestesie však může mít vliv na zpomalené vyprazdňování žaludku, vstřebávání tuků ve střevě a vlastní tok lymfy v mízovodech. Také podání oleje, který je podáván před zahájením operace k lepšímu zobrazení mízovodů, může mít vliv na vstřebávání silně lipofilních látek do lymfy. Předmětem mé práce je vyvinutí chirurgické techniky, která umožní sběr lymfy a měření lymfatických koncentrací podaných látek u potkana a také porovnání výsledků u anestezovaného a neanestezovaného zvířete.

MUDr. Martin Šnajdauf, Ph.D.

Školitel: Prof. MUDr. Robert Lischke, Ph.D.

Konzultant: MUDr. Zuzana Střížová, Ph.D.

Téma: Imunologické rysy karcinomu jícnu a jejich vliv na prognózu a terapii

Obhajoba disertační práce 19. 10. 2023

Anotace:

Karcinom jícnu patří mezi malignity gastrointestinálního traktu s nejhorší prognózou. Současné možnosti léčby, zahrnující chirurgickou resekci, chemoterapii, radioterapii nebo kombinaci těchto přístupů, mají nízkou účinnost a pětileté přežívání se u pacientů s rakovinou jícnu pohybuje pouze okolo 10 až 15%. Imunoterapie se jako samostatná terapeutická modalita dostala v poslední dekádě do popředí léčby řady solidních tumorů. Úspěch imunoterapeutických přístupů však závisí nejen na infiltraci nádorového mikroprostředí imunitními buňkami, ale též na fenotypu těchto infiltrujících buněk. Vícečetné studie prokázaly, že přítomnost tumor-infiltrujících lymfocytů (tumor-infiltrating lymphocytes – TILs) v prostředí nádoru má významný dopad na klinický průběh onemocnění a souvisí též s rizikovými faktory pro rozvoj onemocnění. Tumor infiltrující lymfocyty se tak staly nejen významným prognostickým markerem, ale našly uplatnění i v terapii, a to především jako zdroj buněk pro adoptivní buněčnou imunoterapii (adoptive cell immunotherapy – ACI, adoptive cell transfer – ACT). Selektivní expanze buněk s vysokou migrační a cytotoxickou kapacitou může přinést nový pohled na adoptivní buněčnou imunoterapii karcinomu jícnu. Tumor infiltrující lymfocyty v karcinomu jícnu a jejich úloha v léčbě a prognóze není zdaleka objasněna. Je nezbytné identifikovat a správně definovat nejvhodnější TIL populaci pro ACI. Cílem tohoto projektu je zhodnotit imunologické rysy tumor-infiltrujících lymfocytů získaných z nádorové tkáně pacientů během chirurgické resekce. Výsledky navrhovaného projektu mohou přispět k pochopení zásadní role imunitních buněk infiltrujících karcinom jícnu a také pomohou definovat optimální zdroj buněk pro adoptivní buněčnou imunoterapii karcinomu j.

MUDr. Monika Švorcová

Téma: Monitorace plazmatické hladiny Torque Teno Viru a její vztah k imunosupresi u pacientů po transplantaci plic

Anotace:
Cílem doktorského studia je prospektivní měření hladiny TTV v periferní krvi  u pacientů po  transplantaci plic ve FN Motol a následné vyhodnocení její dynamiky ve vztahu k rejekčním a infekčním komplikacím a jejich predikci v průběhu prvního roku po transplantaci. Do studie bude zařazeno celkem 60 nově transplantovaných pacientů, čehož lze vzhledem k současné transplantační aktivitě dosáhnout během dvou let. TTV virémie bude měřena kvantitativní real-time PCR reakcí jednorázově před transplantací a následně  v pravidelných intervalech po transplantaci. Během prvního roku lze očekávat cca 20 měření u jednoho pacienta. Současně s náloží TTV standardně monitorovány dávky a hladiny udržovací imunosuprese a v pravidelných intervalech stanoveny základní lymfocytární subpopulace. Pokud bychom potvrdili predikční potenciál TTV virémie na rozvoj rejekčních  či infekčních komplikací, bylo by možné na základě její dynamiky imunosupresivní léčbu individualizovat a jako nový biomarker implementova do běžné klinické praxe.

MUDr. Markéta Vaculová

 Téma: Chirurgická řešení různých klinických forem primární hyperparathyreózy

Anotace:
Primární hyperparathyreóza je porucha fosfokalciového metabolismu, při které dochází ke zvýšené hladině vápníku vlivem parathormonu produkovaného příštítnými tělísky. Jedinou definitivní účinnou a bezpečnou léčbou je chirurgické odstranění nadprodukční parathyroideální tkáně. Jedná se o 3. nejčastější endokrinní onemocnění, postihuje převážně ženy ve věku 60 let. Klinický obraz je velmi pestrý, nicméně díky lepší laboratorní diagnostice přibývá forem asymptomatických, normokalcemických a normohormonálních.

Normokalcemická primární hyperparathyreóza je charakterizována opakovanou zvýšenou  hladinou parathormonu aniž by byla identifikována příčina těchto hodnot. Může být jako první stupeň primární hyperparathyreózy, která se posléze změní v hyperkalcemickou formu. Zdá se, že tyto formy jsou provázeny nižší hladinou parathormonu, což

může souviset s velikostí patologického příštítného tělíska. Pokud by se toto potvrdilo, znamenalo by to, že jsou hůře zobrazena na předoperačních lokalizačních vyšetřeních a také hůře nalezitelná při operaci. A naopak, chirurg při těchto asymptomatických, normohormonálních a normokalcemických formách nemusí být tak radikální jako při symptomatické formě. V praxi by byla předoperačně stanovena hladina intaktního parathormonu standartizovanou metodou na jednom pracovišti u vybraných pacientů, kteří mají výše uvedenou formu. Dále by se stanovovala hladina celkového a ionizovaného vápníku, která by byla porovnána s velikostí odstraněného patologického příštítného tělíska.

MUDr. Jiří Vachtenheim

Obor: Experimentální chirurgie

Téma: Vztah proteinu SIVA a signálních drah Hedgehog/GLI a mTOR ke vzniku nádoru, progresi a frekvenci metastáz u nemalobuněčného karcinomu plic.

Obhajoba disertační práce 20.10.2021

Abstrakt disertační práce:

Nemalobuněčný karcinom plic patří v celosvětovém měřítku mezi nejčetnější zhoubná onemocnění vůbec. I přes veškerý pokrok v poznání o jeho etiopatogenezi či vývoji cílené protinádorové terapie, základní výzkum v oblasti tohoto onemocnění a jeho efektivnější léčba představuje nadále výzvu. Signální dráha Hedgehog se v případě své nepřiměřené aktivace podílí onkogenním vlivem na rozvoji nemalobuněčného karcinomu plic. P53 je známý tumor supresorový gen fungující jako bariéra proti vzniku nádorů. Tento jeho účinek je dán především transkripční aktivací

různých proapoptotických genů, z nichž jeden je gen kódující protein SIVA-1. Nedávno však bylo překvapivě zjištěno, že SIVA-1 má u nemalobuněčného karcinomu plic na myším modelu nádoru naopak proonkogenní funkci.

Cílem této práce bylo více objasnit význam signální dráhy Hedghog a proteinu SIVA-1 u lidského nemalobuněčného karcinomu plic a případně objasnit jejich možný vzájemný vztah při vzniku a progresi nemalobuněčného karcinomu plic u člověka. Na vybraných nádorových buněčných liniích lidského nemalobuněčného karcinomu plic byla ověřena exprese jednotlivých komponent signální dráhy Hedgehog. Ve vzorcích získaných od 39 pacientů operovaných pro nemalobuněčný karcinom plic a ve vybraných buněčných liniích tohoto nádoru byla potvrzena exprese proteinu
SIVA-1. Tyto nálezy potvrzují význam jak dráhy Hedgehog, tak proteinu SIVA-1 při vzniku nemalobuněčného karcinomu plic.

Za zásadní nález této práce lze považovat zcela nové a originální zjištění, že protein SIVA-1 aktivuje proonkogenní signální dráhu Hedgehog. Toto zjištění je v souladu s předchozími důkazy, že protein SIVA-1 má specificky u nemalobuněčného karcinomu plic onkogenní roli.

MUDr. Jakub Woleský

Školitel: MUDr. Barbora East, Ph.D.
Téma: Tekuté nanovlákenné nosiče v prevenci vzniku kýly v jizvě

Anotace:
Kýla v jizvě je nejčastějším důvodem reoperace po provedené Laparotomii. Profylaktické užití sítě je v některých případech dle platných guidelines doporučováno. Nicméně přítomnost permanentního cizorodého materiálu s sebou přináší celoživotní riziko. Biodegradabilní síťka se tak zdá být řešením. Efektivita však zatím nebyla prokázána.

Polycaprolakton je FDA schváleným nanomateriálem pro humánní užití, který byl v léčbě prevence kýly v jizvě již testován s nadějnými výsledky na zvířecích modelech. Úskalím jeho využití je jeho křehkost a náročnost manipulace ve formě nanovláken.

Cílem práce je otestovat hypotézu, zda nanovlákna v tekuté podobě zlepšují kvalitu jizvy po uzávěru laparotomie a vedou tak ke snížení rizika vzniku kýly v jizvě. Tzn. vyvinout a otestovat nanovlákna Polycaprolaktonu v podobě tekuté kýlní síťky, kterou by bylo možné jednoduše aplikovat na operačním sále. Hypotéza je stále stejná. Obrovský povrch nanovláken je nezávislý na jejich délce a tak ani krátká vlákna smíchaná s gelovým médiem v tekuté formě by neměla ztratit svou schopnost  podpořit migraci  a proliferaci fibroblastů do novotvořené tkáně.

Animální experiment na malém zvířeti (králík) proběhl a nyní jsme ve fázi shromažďování výsledků, které se dle již dostupných histologických vyšetření a biomechanického testování zdají být slibné.

Výzkumná část projektu je podpořena grantem AZV ČR.